Вскоре экспедиция преодолела последний подъем и стала спускаться по склону, обращенному к Тихому океану. Американцы взяли с собой одну женщину, по имени Созоне; молодой девушкой она была похищена восточными индейцами. Она добросовестно исполняла обязанности переводчика, а когда в вожде одного племени, выражавшего сначала враждебные намерения, она признала своего брата, то индейцы стали относиться к чужеземцам очень благожелательно. К несчастью, эти края были бедны, и их обитатели питались лишь лесными ягодами, древесной корою и животными, если их удавалось добыть.
Американцам, не привыкшим к такой скудной пище, пришлось съесть своих лошадей, впрочем, сильно отощавших, и покупать у туземцев всех собак, которых им соглашались продать. Поэтому путешественников даже прозвали: «пожиратели собак».
В местах с более теплым климатом жители отличались более мягким характером; здесь и пища стала обильнее, а когда путешественники достигли реки Орегона, называемой также Колумбией, хорошим подспорьем для них оказалась ловля лососей. Плавание по Колумбии сопряжено с большим риском; приближаясь к океану, она образует широкое устье, где волны, набегая из открытого океана, борются с течением реки. Не раз утлый челнок чуть не перевернулся, и американцам грозила опасность утонуть, так и не добравшись до побережья океана.
Довольные тем, что они все-таки достигли своей цели, американцы остались в устье Колумбии на зиму, а когда наступили теплые дни, направились обратно в Сент-Луис, куда и прибыли в мае 1806 года, пробыв в экспедиции два года четыре месяца и десять дней. Путешественники подсчитали, что от Сент-Луиса до устья Орегона они проделали не меньше 1378 лье.
Первый шаг был сделан. Вскоре последовало несколько разведывательных экспедиций во внутренние области нового материка. В дальнейшем они приобретают сугубо научный характер, благодаря чему стоят особняком в истории открытий.

Как только Миссури вскрылась, исследователи стали готовиться в дальнейший путь. Нагрузив лодку добытыми мехами, они отправили часть людей в Сент-Луис, и теперь их осталось всего тридцать человек, полных решимости вынести все, что угодно, но достичь своей цели.
Путешественники вскоре миновали устье реки Иеллоустон («реки желтого камня»), почти такой же могучей, как и Миссури, и берега, изобиловавшие дичью, остались позади.
Достигнув места, где река разветвлялась, они оказались в большом затруднении. Какая из этих двух рек, почти одинаково полноводных, была Миссури? Капитан Льюис во главе отряда разведчиков поднялся вверх по течению южной ветви и вскоре увидел Скалистые горы, сплошь покрытые снегом. Вдали слышался ужасный грохот и, ориентируясь по нему, капитан через некоторое время вышел к месту, где Миссури ровной стеной обрушивалась вниз по каменному скату. Еще выше на протяжении многих миль река образовывала непрерывные пороги.
Продолжая двигаться вдоль южной ветви, отряд углубился в горы. Река три или четыре мили бурно мчится там между двумя отвесными стенами. Наконец течение разделилось натрое. Эти три реки получили названия Джефферсон, Мадисон и Галлатин — по именам знаменитых деятелей американской республики.

В первые же дни этого крупнейшего перехода на лодках, с которым могли равняться в прошлом только плавания Орельяны и Кондамина по Амазонке, американцам повезло, и они повстречали одного старого француза с несколькими индейцами племени сиу. Это был канадский охотник; он говорил на языках большинства племен, живших по берегам Миссури, и согласился сопровождать их вместо переводчика.
Один за другим они прошли притоки — Осейдж, Канзас, Платт (Шеллоу-Ривер) и Уайт-Ривер. Им попадались многочисленные группы индейцев — осейджей и сиу или махасов, которые все, по-видимому, находились на грани полного вырождения. Одно племя сиу жестоко пострадало от оспы, и выжившие индейцы, охваченные каким-то безумием, убили своих жен и детей, пощаженных болезнью, а сами бежали прочь из зараженных мест.
Немного дальше путешественники встретили индейцев из племени рикари или ри, которые сначала произвели на них впечатление самых честных, приветливых и трудолюбивых из всех индейцев, виденных ими. Несколько случаев воровства вскоре заставили их изменить свое мнение о характере рикари. Индейцы этого племени, как ни странно, занимались не только охотой: они выращивали разные злаки, горох и табак.

По предложению, внесенному в Конгресс, капитану Мериуотеру Льюису и лейтенанту Уильяму Кларку было поручено исследовать Миссури от ее впадения в Миссисипи до истоков, а затем перевалить через Скалистые горы, чтобы установить самый короткий и легкий путь от Мексиканского залива до Тихого океана. Кроме того, эти офицеры должны были завязать торговые отношения с индейцами, если те им повстречаются.
Экспедиция состояла из отряда солдат и волонтеров; всего в ней, считая и начальников, было сорок три человека. Одна лодка и два туземных челнока служили для передвижения.
14 мая 1804 года американцы покинули речку Вуд-Ривер, впадающую в Миссисипи, и вошли в Миссури. Судя по записям в дневнике, опубликованном Гассом, участники экспедиции считали, что их ожидают величайшие опасности и что им придется сражаться с дикарями гигантского роста, питавшими неукротимую ненависть к белым.